El reinado de los Reyes Católicos supone para nuestro país el paso de los tiempos medievales a la Edad Moderna debido a las transformaciones que estos monarcas impulsaron en diversos ámbitos como el administrativo, cultural, religioso, militar… La unión dinástica entre las coronas de Castilla y Aragón que supuso el matrimonio entre Isabel y Fernando dio lugar a la configuración de una potente estructura político-administrativa que sentará las bases de un Estado que logrará una notable hegemonía desde comienzos del siglo XVI hasta mediados del siglo XVII. No obstante, es preciso resaltar que esta estratégica unión solo pudo lograrse tras unos turbulentos años en los que la política castellana estuvo marcada por importantes conflictos internos.
Enrique IV, con el fin de ganarse el apoyo de una de las familias más poderosas e influyentes de Castilla, los Pacheco, propuso a Pedro Girón, maestre de la orden de Calatrava y hermano de Juan Pacheco, I marqués de Villena, casarse con su hermanastra Isabel. Para ello tuvo que renunciar a su cargo en la orden de Calatrava, pues ser maestre calatravo suponía mantener celibato, a pesar de lo cual, tuvo varios hijos. Precisamente uno de ellos, Rodrigo Téllez de Girón, le sustituiría como maestre, aunque tan solo contaba con seis años. Cuando Pedro Girón se dirigía desde Porcuna hasta Madrid para formalizar la petición de mano de la infanta Isabel se sintió repentinamente indispuesto al llegar a la localidad de Villarrubia de los Ojos, donde fallecería el 2 de mayo de 1466. La causa de su muerte no está clara, pues, aunque hay autores que creen que pudo deberse a una peritonitis derivada de un ataque de apendicitis, otros opinan que pudo ser envenenado para evitar un matrimonio que Isabel no deseaba y que no beneficiaba al sector contrario a Enrique IV. Tras una dura guerra civil en Castilla, Isabel y Fernando accedieron al trono en 1479 y a partir de ese momento fueron estableciendo los cimientos de una monarquía autoritaria que consolidará su poder reduciendo la influencia política de la nobleza. En este sentido, procurarán controlar la influencia de las órdenes militares incorporando a la corona la administración de sus maestrazgos. Además, en zonas como la actual provincia de Ciudad Real, donde estas órdenes tenían amplios territorios, intentaron fomentar el desarrollo de lugares de realengo como Ciudad Real al situar en ella la sede de importantes instituciones como el Tribunal de la Inquisición y la Real Chancillería, además de conceder ciertos privilegios que beneficiaron algunas de sus actividades artesanales como la textil.
Ciudad Real constituyó desde el siglo XIV uno de los enclaves de nuestro ámbito provincial donde un mayor número de judíos se asentó, lo cual, sin duda, influyó en los diversos conflictos que desde mediados del siglo XV se produjeron en Ciudad Real entre cristianos viejos y conversos, destacando algunos motines como los de 1467 y, sobre todo, las persecuciones de 1474, que, en parte, fueron contrarrestadas por la decisión de los Reyes Católicos de devolver en 1477 propiedades y cargos a los conversos perseguidos. Pero el clima de desconfianza se mantuvo y es probable que ello influyera en la creación en Ciudad Real del Tribunal de la Inquisición desde 1483 hasta 1485, cuando se trasladó a Toledo. En esos dos años fueron cientos los procesados. Tras el traslado de este tribunal a Toledo disminuyó algo la presión sobre los conversos, aunque sus visitadores itinerantes mantuvieron la vigilancia hasta mediados del siglo XVI, especialmente en algunas localidades como Almodóvar del Campo, Villarrubia de los Ojos, Daimiel y Almagro.
En septiembre de 1494 los Reyes Católicos decidieron crear una Real Chancillería en Ciudad Real, que venía a ser como una especie de Tribunal Supremo que se unía al que ya funcionaba en Valladolid desde el siglo XIV. La Real Chancillería de Ciudad Real asumía las competencias de los asuntos correspondientes al sur del Tajo. Se trataba de una estratégica decisión que podía haber supuesto un impulso definitivo para esta localidad y su entorno, pero en 1505 se decidió su traslado a Granada a cambio de una indemnización de 100.000 maravedíes para el concejo de Ciudad Real, aunque, sin duda, el valor del perjuicio causado fue muy superior.